肾痨（Nephronophthisis） 1 型(缺失2q13)【医生监修】

目录

肾痨的发病机理

尿液产生的机制

肾痨（NPH、Nephronophthisis）通常被描述为代表一种在肾髓质中观察到囊肿形成的疾病。那么，肾髓质在肾脏中的作用是什么呢。

肾脏由外部皮质、内部髓质和最里面的肾盂组成。皮质包含许多过滤血液和产生尿液的肾小球，而髓质包含重新吸收肾小球产生的源尿的肾小管，通过肾小管的尿液被送到肾盂。据说肾小球过滤的原始尿液为每天170升，髓质中的肾小管将水、钠和其他电解质重新吸收到毛细血管中，从而调节尿液的密度和体积，最终产生每天1-2升的尿液量。

肾痨是尿液的再吸收功能障碍

另一方面，关于肾痨的肾脏，将在后面详细解释，由于存在于肾小管之上对上皮细胞起非常重要的作用的NPHP基因出现异常，导致肾小管中形成小囊肿和肾小管萎缩，导致肾小管的重吸收功能受损。因此，尿液没有经过浓缩，高浓度的钠从尿中排出，引起血液中钠水平低下和低钠血症及高钾血症。

肾痨的临床表现

肾痨的主要症状包括上述的多尿症，并伴有多饮和遗尿（漏尿）、以及与慢性肾功能衰竭相关的生长发育障碍等c。
可观察到肾小管重吸收障碍引起的低钠血症、高钾血症等电解质异常，但早期未观察到水肿、血尿、蛋白尿等肾脏症状，血压也正常。随后，肾小管萎缩，导致肾功能恶化并最终导致肾衰竭。当肾功能恶化时，最初尿量减少，导致钠潴留，并伴有高血压和贫血。

由于责任基因NPHP还存在于肾脏以外的包括脑神经在内的其他器官，因此在10～20％的病例中可能会观察到肾脏以外的症状。典型症状包括视网膜色素变性症（Senior-Loken综合症）、眼球运动失调（Cogan综合症）、小脑性运动失调（Jourbert综合症）、肝纤维症、骨骼和面部异常以及智力发育迟缓。

肾痨的临床病型

根据发病时间直至终末期肾衰竭，临床上可将肾痨分为3种类型。肾痨1型从儿童期发展到学龄期发症，平均在13-14岁时发展到终末期肾衰竭，也被称为青少年肾痨。肾痨2型又称婴儿肾炎，在儿童时期发病，到3-5岁时出现肾功能衰竭。肾痨3型在平均19岁左右达到终末期肾衰竭，被称为青春期肾痨。我们将在后面讨论，这3种病形是由不同的基因突变引起的。

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肾痨1型的责任基因

Nephrocystin-1

导致肾痨发病的基因被称为NPHP，到目前为止，报道称已经有多达20个基因被涉及。这些基因编码的蛋白质在肾小管上皮细胞的正常功能中发挥着重要作用，在肾痨中，基因突变会导致肾小管功能障碍，由于尿液重吸收能力差而导致以肾脏为主的症状。

其中，肾痨1型是肾小管上皮细胞的初级纤毛（primary cilia）中有一种叫做nephrocystin-1的蛋白质，其编码的NPHP1基因发生了变异，据报道称存在大范围的基因缺失和点变异。NPHP1存在于染色体2q13上，约11000盐基对的长度，NPHP1负责基因翻译和合成的，nephrocystin-1由677个氨基酸组成。

nephrocystin-1被认为是细胞间和细胞间基质粘附和信息传递的重要蛋白，这种分子的异常被认为会导致细胞粘附、纤毛功能以及细胞内外信息的重大紊乱，从而导致肾小管上皮细胞的结构和功能紊乱，即肾小管的囊肿形成和尿液重吸收受损。

其他的NPHP基因变异

肾痨2型的责任基因是尊在于染色体9q31的NPHP2，被称为inversin的编码蛋白质。另外、肾痨3型的责任基因-位于染色体的3q22的位置的NPHP3，被称为nephrocystin-3的编码蛋白质。这2种蛋白以及肾痨1型的nephrocystin-1同样在肾小管上皮细胞中具有重要的功能，而基因的突变会严重损害肾脏功能。

隐形遗传疾病

众所周知，包括肾痨1型在内，肾痨主要是隐性遗传。这意味着，有同一个部分的变异隐性基因的父母（发病者或携带者）之间集齐了2个变异而生下了孩子的可能性很大。父母都是携带者的情况下，父母都是健康的孩子也有可能发病。
另外，虽然发生概率很小，隐性基因遗传之外也存在突然变异的个别案例。

肾痨的疫学

对于肾痨的发病频率日本虽然没有进行详细的疫学调查，但是报告称在海外数万〜数十万人中有1人的程度。在日本的患者数为500～600人的程度。另外，关于肾痨小儿的末期肾衰竭的原因约占5〜10％。
3个临床病型之中青少年性肾痨-肾痨1型是发生频率最高的，据报告称肾痨的全体20～40％是NPHP1发生了变异。

肾痨1型的诊断

肾痨1型的诊断，根据症状和临床发现如果怀疑该病，结合组织学检查和基因检测，就可以进行综合诊断。最近「建立了肾脏和泌尿系统罕见和难治性疾病的诊断标准和治疗指南」研究小组也制定了肾痨的诊断标准。

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临床发现

如前所述，根据临床症状和实验室结果，如发现儿童时期的多饮、多尿、尿液浓缩能力低下和肾功能低下等临床症状，可以怀疑该病。由于肾小管重吸收障碍引起的低比重尿（尿液稀薄）是一个常见的发现，当观察到这些发现时，应考虑到肾痨并且需要进一步诊断。
检测尿蛋白是常用的肾功能损害筛查方法，但肾痨的蛋白尿主要是β2-microgloblin等低分子量的蛋白尿，用主要检测白蛋白这种大分子的试纸方法很难检测出来。在大规模筛查如学校检查中可能被忽视，需要注意。除了低分子量蛋白外，还可能出现尿糖。根据诊断标准，低比重的尿液和低分子量的蛋白尿是明确诊断的必要因素。
其他的特征如，超声检查发现包括肾脏亮度增加，皮质和髓质之间的边界消失，以及肾实质中存在小囊肿。

肾组织发现

肾脏组织，主要是通过用针进行的肾脏活检从体外采集。 这使得该检查比尿检或超声检查更具侵入性。
肾痨的组织学特征是，在皮质和髓质的交界处存在大量囊肿。随着疾病的发展，肾小管萎缩，肾小管基底膜增厚和萎缩，到了晚期，肾小球周围出现纤维化和硬化。诊断标准要求肾小管的囊状扩张和肾小管基底膜的不规则改变才能明确诊断。

基因检查

如上所述，从临床症状和组织学检查结果可以在一定程度上缩小肾痨的诊断范围，而肾痨基因突变的鉴定率并不高约为30%，所以它不是诊断的必要检查，基因检测识别突变的优势包括：无需对身体进行有创的肾脏活检就能做出诊断，并能及早发现突变基因所特有的并发症。
考虑到患者出现终末期肾衰竭的年龄，要寻找NPHP1（青少年性肾痨的责任基因）或NPHP2（乳儿肾痨的责任基因）的基因变异。如果在这些基因中没有发现突变，则参考是否存在肾脏以外的症状如网膜色素病变（NPHP5或NPHP6的变异较多），搜索其他NPHP基因突变。

近年来，全外显子组分析-一种全面分析整个基因组中翻译成蛋白质的外显子序列的方法得到了应用，关于责任基因突变的报告也越来越多，报告显示可以检测到60%以上的基因异常。

肾痨1型的治疗

遗憾的是，现阶段还没有建立起包括肾痨1型在内的肾痨的根本疗法。对于肾小管重吸收障碍引起的低钠血症、高钾血症和代谢性酸中毒，可通过饮食、离子吸附树脂和碳酸氢盐的方法进行对症治疗。如果疾病发展到晚期肾衰竭，治疗可能包括透析，最终可能选择肾脏移植。 生长激素治疗也适用于由肾衰竭引起的身材矮小的情况。
除了对疾病的治疗外，通过遗传咨询为病人和家属提供心理和社会支持也很重要，因为像这种遗传性疾病，必须考虑到家庭的心理负担和对亲属的影响。

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今后的挑战

如前所述，在肾脏疾病的早期阶段，尿液中的异常发现是罕见的，而且在大规模的筛查中，如学校的尿液检查，往往会被漏掉。
最近，一个日本研究小组报告了从一名NPHP1基因缺失变异的肾痨1型患者身上建立的人类iPS细胞。 希望病理iPS细胞将有助于进一步阐明肾痨1型的发病机制，并开发出基本的治疗方法。

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