新型出生前診断(NIPT)とは

新型出生前診断(NIPT)とは、「お母さんから採血しPCR検査をすることにより、胎児のダウン症といった染色体異常を調べる検査」のことです。
従来の血液による出生前診断と比較しても、感度・特異度から見ると検査自体の精度がきわめて良いものと言えます。

 

出生前検査の種類と特徴

NIPTは新型出生前診断として、近年最も注目されている検査方法で、国内では2013年から導入されました。
これまでの出生前診断との大きな違いは、母体の採血のみという非常に負担の少ない検査で、なおかつ胎児の染色体異常を感度96.5%、特異度99.9%という高い精度で行えることです。
NIPTでの検出可能な染色体異常は、21トリソミ―(ダウン症候群)、18トリソミー症候群、そして13トリソミー症候群の3つで、全ての染色体異常と比べると2/3程になります。
しかし、この検査は赤ちゃんの染色体疾患を確定診断するものでなく、あくまで可能性を診断するいわゆる非確定検査という位置付けになります。

このように出生前検査には非確定的検査と確定検査があります。これは、非侵襲検査と侵襲検査とも呼ばれます。

確定検査と非確定検査の違いは以下の通りです。

非確定的検査

超音波検査(初期NTなど)による染色体疾患の可能性の評価
母体血清マーカー検査(クアトロ検査,トリプルマーカー検査)
母体血胎児染色体検査(NIPTもこちらの位置付けとなります)

確定的検査

絨毛検査(11週~14週)
羊水検査(15週以降)

非確定的検査とは

胎児に疾患があるかどうかを評価するために行う検査で、母体に負担をかけることが少なく、流産するリスクを伴わない検査です。非確定的検査(非侵襲検査)にはいくつかの検査の種類があり、ほとんどは非確定的検査と呼ばれているものです。NIPTもこの非確定的検査となります。

非確定検査では、結果が陽性であった場合には確定診断のための羊水検査が必要となります。
羊水検査は妊娠15週以降に行われ、結果は2~3週間後に出るため、確定診断を得るまでに時間がかかることがあります。

超音波検査(エコー検査)とは

超音波検査は、母体の腹部にゼリー状のクリームを塗った機械をあて、お腹の中の胎児の様子が画像わかる検査です。通常の妊婦検診でもすべての妊婦さんが行う検査です。 週数の確認や胎児の成長や発育状況がわかります。 また、胎児の首の後ろの厚さ(NT)や胎児の発育状況から胎児の疾患が指摘される場合もあります。 超音波検査は超音波マーカーとよばれ染色体異常のスクリーニング検査の一つです。このスクリーニング検査は妊娠11~13週におこなわれます。

母体血清マーカー検査(トリプルマーカー、クワトロテスト)

母体の採血検査によって母体血清中の胎児あるいは胎盤由来のホルモンやタンパク質を測定し、胎児の染色体異常や開放性神経管奇形に罹患している確率を算出する方法です。母体の採血のみでおこなうため流産の危険性はありません。

トリプルマーカーとは

母体から採血検査をおこない、母体中の蛋白であるα-フェトプロテイン(AFP)とヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)と非抱合性エストリオール(uE3)と呼ばれるホルモンの量をみます。

クワトロテストは

トリプルマーカーにインヒビンAを加えた検査です。
日本で血清マーカー検査は、クワドロブル検査(クワトロテスト)をさします。この検査は妊娠15~17週で行われる検査です。結果が出るまでに7~10日間かかります。

母体血胎児染色体検査
NIPT検査(非侵襲的出生前遺伝学的検査)

出生前スクリーニング検査の一つです。母体から採血した血液中に浮遊しているDNAの断片を測定することにより染色体疾患があるかどうかを検査する方法です。検査前に十分なカウンセリングが必要となります。陽性的中率はとても高いですが、あくまでも非確定的検査であるため羊水検査などの確定検査が必要となります。検査は10週0日から検査が行われます。

確定的検査とは

採取した細胞を培養後、染色体そのものをみる検査です。

絨毛検査

絨毛検査とは胎盤を形成する前の胎児由来の細胞をいいます。 お腹に超音波をあてながら、胎盤の位置を確認し、母体の腹部に針を刺して20ml採取します。お腹に針を刺して検査をおこなうため流産のリスクが約1%あります。 この検査の妊婦週数の11週~14週で行われます。結果が出るまでに2~3週間かかります。

羊水検査

子宮内には羊水という中に胎児は浮いています。その羊水には胎児の細胞が含まれおり、その羊水中の細胞を採取し、染色体やDNAの変化を調べる検査です。お腹に超音波をあてながら胎児の位置を確認し、母体の腹部に針を刺して20ml採取します。お腹に針を刺して検査をおこなうため流産や破水のリスクが約0.3%があります。 結果が出るまでに2~4週間かかります。

 

NIPTのメリット

胎児へのリスクがありません

確定的検査では流産などの胎児へのリスクが存在します。羊水検査で1/300、絨毛検査で1/100の流産の可能性があるといわれています。
NIPTは採血のみで検査ができ、流産のリスクがなく、スクリーニング検査として優れています。

妊娠周期10週0日目から検査できます

従来の非確定的検査(母体血清マーカーやコンバインド検査)は、早くても妊娠11週以降でないと受けることができませんでした。
NIPTは妊娠10週0日目から受けることが可能なため、赤ちゃんの状態を早く知ることができます。

検査精度の高さ

染色体の検査においては、検査の正確性を図る基準として、検査で陽性かつ出産後も陽性という確率を示す「感度」、検査で陰性かつ出産後も陰性という確率を示す「特異度」の高さが必要となってきます。
NIPTは感度96.5%、特異度99.9%を誇る検査精度です。
これにより赤ちゃんの異常染色体数をより正確に発見することができます。

年齢制限なし

NIPT検査には特別な年齢制限を設けておりません。
また、夫婦同伴でないと受けられないなどの制限もありません。

 

検査でわかる事

NIPT検査でわかる疾患、 項目について

NIPT(新型出生前診断)の検査の
項目は下記の通りです。

  • 21トリソミー
  • 18トリソミー
  • 13トリソミー
  • 性染色体の異数体の判定
  • トリプルX症候群
  • クラインフェルター症候群
  • ヤコブ症候群
  • 性別判定

さらにオプションで以下の
項目が検査可能です。

21トリソミー 21番染色体のコピー数が多いことが原因で起こり、ダウン症候群とも呼ばれます。遺伝子の問題で起こる知的障害としては最も多いのがダウン症で、その平均IQは50と言われています。また、ダウン症候群の中には先天性心疾患などで臓器にも障害を抱えることもあり、医学的に治療が必要となることもあります。
18トリソミー 18番染色体のコピー数が多いことが原因で起こり、エドワード症候群とも呼ばれます。子宮内での発育不全が原因で、その多くは流産や死産となります。また、生きて生まれてもほとんどが脳や、心臓その他に先天的欠損を複数抱えており、1歳未満で亡くなるケースが多いです。生存している子供たちは知的障害・発育障害という問題が発生します。
13トリソミー 13番目の染色体のコピー数が多いことで起こり、パトウ症候群とも呼ばれます。ほとんどの子供たちは脳やその他の臓器に先天的な欠損を抱えます。多くは流産や死産となり、生きて生まれても1年未満で亡くなるケースが多いです。
性染色体の異数体の判定 性染色体の異数体の一例 モノソミーX:女性にのみ発生します。通常2本あるX染色体のうちの1本が完全、または部分的に欠失していることが原因です。その特徴には、新生児期の足の浮腫、著しい低身長、首周りの壁(翼状頸)、第二次性徴の欠如、不妊、先天性心疾患などがありますが、知的障害は一切ありません。
性別判定 胎児の性別は、父親の精子が持つ染色体で決まります。
そのため、性別は卵子に受精した時点で既に決まっており、受精した母親の卵子にY染色体を持つ精子が受精すれば男の子、X染色体を持つ精子が受精したら女の子になります。エコー検査では胎児の性別を、妊娠18~20週を過ぎた頃から判別できるのが一般的ですが、NIPTでは10週から判定することができます。

13トリソミー、18トリソミー、21トリソミー

人間の染色体を観察すると、ときに染色体の数や染色体の形に変化が見られることがあります。
染色体の変化のうち、染色体の量に過不足が起きた場合、遺伝子の過不足が生じ、赤ちゃんの成長に大きく影響します。そして先天性の疾患や体質の原因(染色体疾患)にもつながります。
染色体数の変化による先天性疾患の中で、頻度の高いのが21トリソミー、18トリソミー、13トリソミーで、常染色体の数の変化の中で、生まれてこれるのはこの3つの疾患のみになります。
この3つの疾患の特徴は以下の通りです。

13トリソミー(パトウ症候群)

13番目の染色体のコピー数が多いことで起こります。
その身体的特徴は「成長障害」「呼吸障害・摂食障害」などが挙げられます。
合併症では「口唇口蓋裂」「多指趾症」「眼の病気」「心疾患(80%)」「全前脳胞症」等で、脳や臓器に先天的な欠損を抱えます。
多くは流産や死産となり、生きて生まれても1年未満で亡くなるケースが多いです。

18トリソミー(エドワーズ症候群)

18番目の染色体のコピー数が多いことで起こります。
子宮内での発育不全が原因で、その身体的特徴は「胎児期からの成長障害」「呼吸障害・摂食障害」」などが挙げられます。
合併症では「心疾患(90%)」「消化管奇形」「口唇口蓋裂」「関節拘縮」等で、脳や心臓その他に先天的欠損を複数抱え、1歳未満で亡くなるケースが多いです。
生存している子供たちは知的障害・発育障害という問題が発生します。

21トリソミー(ダウン症候群)

遺伝子の問題で起こる知的障害としては最も多いのがダウン症で、その身体的特徴は「成長障害」「筋肉の緊張低下」「特徴的顔貌」などが挙げられます。
ダウン症候群の平均IQは50と言われており、その子どもの多くは、支援クラスを利用しながら地元の学校や特別支援学校に通います。
スポーツ、芸術などのさまざまな分野で活躍することもあります。
合併症では「甲状腺疾患「耳鼻科疾患」「眼科的疾患」等で、中には先天性心疾患などで臓器にも障害を抱えることもあり、医学的に治療が必要となることもあります。

性染色体の数の異常

性染色体の疾患は数の異常が多いといわれています。これは、染色体不分離によって生じます。

クラインフェルター症候群

47,XXY、48,XXXY、46,XY / 47,XXY

出生頻度は、出生男児1000人に1人の頻度です。クラインフェルター症候群では約半数が父親の染色体の不分離が原因といわれています。母親由来の不分離は、母親の出産時年齢が影響しています。

外見は男性であるため、幼い頃は気が付きません。第二次性徴の発達不良(体毛・筋組織の発達不良)、女性化傾向(乳房発達)、手足が大きく下肢が長い(長身)、睾丸が小さく無精子症(不妊症)などの症状があります。知能低下や生存上の障害はほとんどありませんが、Xの数が多いほど、知能低下を有する症例があります。

ターナー症候群

45,X

出生頻度は、出生女児2500人に1人の頻度です。ターナー症候群は、母親の年齢依存性はありません。約8割が、モノソミー(X染色体が1つ)として存在します。X染色体は、母親由来であることがわかっており、父親由来が失われた場合が多いということになります。Xモノソミーは、自然流産が1割みられ、全妊娠のうち流産に至る場合が15%を占めます。自然流産と出生に至る個体との差が生じるのはなんであるかはまだわかっていません。

外見は、女性です。リンパ浮腫、外反肘や翼状頸、低身長、性成熟遅延、無月経などの症状があります。

XXX症候群

47,XXX

出生頻度は、出生女児1000人に1人の頻度です。XXX症候群は、正常女性と同様に1つのX活性を持っているので3つのXを持っていても2つは不活化(遺伝に関わる能力を持たない)ため、身体的な所見はありません。また、妊性もあります。

XYY症候群

47,XYY、48,XXYY

出生頻度は、出生男児1000人に1人の頻度です。XYY症候群は、高身長のほかに身体的な所見はありません。

全染色体検査

当院では21トリソミー、18トリソミー、13トリソミー以外の染色体も含めた「全染色体」(1番~22番、X, Y染色体)と「微小欠失症候群・微小重複症候群」についても検査が可能です。

NIPT検査だけでは心配な方に特におすすめしております。

 

Streck tube(採血菅)について

ヒロクリニックでは、採血管にSTRECK社の「Cell-Free DNA BCT」を使用しています。
Cell-Free DNA BCTは、6℃~37℃で最大14日間、CTCsは15℃~30℃で最大7日間、Cell-Free DNAを安定化させる採血管です。

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NIPTの原理

各遺伝子の長さは50-200bp。
bpはA,G,T,Cの塩基配列数の単位です。

シークセンサーで遺伝子配列を読み取り、
ヒト遺伝子のどの場所から得られたものかを
コンピユータで解析します。

遺伝子のそれぞれの領域ごとに存在する塩基配列の数を測定、補正して
遺伝子の量の分布を計測します。

この図は胎児のDNAが10%分、母体の血液に含まれていたと仮定したときのシェーマです。微小欠損症候群があった場合にはその領域の胎児分の遺伝子が減少します。トリソミーが検出される場合には1.5倍の遺伝子が増えるために5%のDNAの増加が検出されます。ただ、モザイク現象や母体のコピーナンバーバリエーションなどもこの結果に影響を与えるために、結果の判定には経験が必要です。

血漿中のcfDNAの長さの分布です。青線が胎児由来のcfDNA赤線が全cfDNAです。
この長さの違いを利用して母体の中に流れている全cfDNAの中から
胎児由来のcfDNAの比率(FF)がわかります。

[引用]Lo YM1, Chan KC, Sun H, Chen EZ, Jiang P, Lun FM, Zheng YW, Leung TY, Lau TK, Cantor CR, Chiu RW. Maternal plasma DNA sequencing reveals the genome-wide genetic and mutational profile of the fetus.Sci Transl Med. 2010 Dec 8;2(61)

妊娠週数がすすむほど、徐々にcfDNAの比率(FF)があがっているのがわかります。

 

NIPTの感度・特異度

21トリソミー、18及び13における
感度及び特異度

N=2307 モザイクを含む

21トリソミー 18トリソミー 13トリソミー
感度
両側95%の
信頼区間
96.5% (136/141)
(92.0%, 98.5%)
95.5% (42/44)
(84.9%, 98.7%)
96.3% (26/27)
(81.7%, 99.3%)
特異度
両側95%の
信頼区間
99.90% (1987/1989)
(99.63%, 99.97%)
99.90% (2000/2002)
(99.64%, 99.97%)
99.90% (2005/2007)
(99.64%, 99.97%)

双子の場合の推定感度特異度

21トリソミー、18トリソミー、13トリソミー、Yの存在

21トリソミー 18トリソミー 13トリソミー Yの存在
感度
両側95%の
信頼区間
96.40%
(86.4%, 98.9%)
95.70%
(68.3%, 99.4%)
93.60%
(64.1%, 98.9%)
> 99.9%
(99.9%, > 99.9%)
特異度
両側95%の
信頼区間
99.90%
(99.8%, > 99.9%)
> 99.9%
(99.9%, > 99.9%)
> 99.9%
(99.9%, > 99.9%)
> 99.9%
(99.7%, > 99.9%)

染色体異数性及び胎児の性別の一致

XX XY XO XXX XXY XYY
テスト結果と実態の誤差 97.4% (147/151) 100.0% (118/118) 100.0% (6/6) 80.0% (4/5) 80.0% (4/5) 100.0% (1/1)
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